Reprod Biol Endocrinol. 2003; Publicado en línea el 14 Nov. 2003, doi: 10.1186/1471: 1110.-7827-1-110. Copyright© 2003 Malinger et al; Licensee Biomed Central Ltd. Este es un artículo de acceso libre. Su copiado y redistribución está permitido en cualquier medio y para cualquier propósito, debiendo conservar este anuncio así como la originalidad de todo el artículo.

Gustavo Malinger^{1, 2}, Dorit Lev,^1,3, Tally Lerman-Sagie^1,4

¹Fetal Neurology Clinic, Edith Wolfson Medical Center, Holon&Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.

²Prenatal Diagnosis Unit, Department of Obstetrics and Gynecology, Edith Wolfson Medical Center, Holon&Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.

³Institute of Medical Genetics, Edith Wolfson Medical Center, Holon&Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.

⁴Pediatric Neurology Unit, Edith Wolfson Medical Center Holon&Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.

Correspondencia:

Gustavo Malinger:malinger@inter.net.il

Dorit Lev: dorlev@post.tau.ac.il

Tally Lerman-Sagie: asagie@post.tau.ac.il

Traducido por Gustavo Michel Ruiz.

Resumen:

Un número considerable de patología del SNC permanecen sin diagnosticar durante los primeros 2 trimestres del embarazo. Estos desórdenes incluyen las anomalías de proliferación cerebral, migración y organización cortical. Debido al hecho de que un estudio ultrasonográfico detallado no se realiza rutinariamente durante el tercer trimestre, el diagnóstico de éstas enfermedades se hace usual y solamente en las familias con niños afectados previamente o, en otros casos, por pura casualidad. En este artículo nosotros revisamos la factibilidad del diagnóstico prenatal de los desórdenes de la proliferación cerebral: microcefalia, macrocefalia, hemimegaloencefalia y tipos de células anormales: neoplásicas y no neoplásicas. Nosotros discutimos el diagnóstico diferencial y ofrecemos un escalón de acercamiento al diagnóstico de los desórdenes más comunes.

Revisión

Han pasado 30 años desde que se realizó el primer diagnóstico por ultrasonido de un feto con malformación cerebral [1]. Desde entonces, un rápido desarrollo en las máquinas de US y los transductores han establecido las bases para un nuevo campo en Obstetricia: el diagnóstico de las anomalías congénitas [2].

Poco después del reporte de Campbell y colaboradores [1] Kratochwil y colaboradores diagnosticaron hidrocefalia fetal [3] Michell y Bradley – Watson describieron un caso de meningocele fetal [4], y Karp y colaboradores reportaron el uso de ultrasonidos para la exclusión de microcefalia primaria [5].

Durante la segunda parte de los 70’s y durante los estudios de los 80’s de la anatomía normal y la biometría del cerebro fetal permitió el estudio de las malformaciones del SNC.[6-9].

Alrededor de 1988 el ahora clásico libro de texto de Romero y colaboradores[2] incluyó un capítulo comprensivo de la anatomía normal y patología del SNC. En su libro ellos describen las características ultrasonográficas de la holoprocencefalia, agenesis del cuerpo calloso, quistes aracnoideos intracraneales y quistes del plexo coroideo.

Un año más tarde, Filly y colaboradores sugirieron el uso de 3 planos axiales específicos para la evaluación del SNC [10]. Mediante la visualización de rutina de los planos transventricular, transtalámico y transcerebelar pudieron diagnosticar, retrospectivamente la mayoría de casos con anomalías del SNC.

Progresos posteriores se hicieron después de la introducción de los transductores transvaginales de alta resolución, permitiendo el estudio del cerebro de los fetos en presentación cefálica en planos que usualmente eran difíciles de obtener mediante el abordaje abdominal [11,12]. Recientemente, emergió la Resonancia Magnética Nuclear como un método potencial de diagnóstico de las anomalías del SNC [13].

El abordaje moderno para el diagnóstico de la patología del SNC requiere de un profundo conocimiento de la embriología y anatomía cerebrales, habilidades en las diferentes técnicas y proeficiencia en los aspectos genéticos de los desórdenes congénitos del cerebro. Aún más, en razón de establecer un pronóstico específico en un caso dado; la experiencia en neurología pediátrica es esencial. Estos requerimientossolo pueden juntarse en un equipo multidiciplinario que incluya expertos en los campos de la medicina fetal, neuroradiología, genética, neurología pediátrica, neonatología y patología [14].

Una piedra angular en el entendimiento del desarrollo del cerebro normal y su patología es el entendimiento de que el cerebro se desarrolla como un continuo durante el embarazo y aún después del parto y, que diferentes insultos en un momento específico, pueden producir patologías similares [15].

La recomendación actual para el estudio de las anomalías fetales es un exámen ultrasonográfico en el segundo trimestre, entre las 19 y las 22 semanas de gestación. De cualquier manera una cantidad substancial de anormalidades cerebrales significativas, permanecen sin diagnóstico a esta edad gestacional [16].

Presentamos un abordaje estructurado en el diagnóstico de las patologías intracraneales manifiestas tardíamente. En esta primera parte, revisamos los diferentes aspectos de los desórdenes de proliferación celular.

Desarrollo cerebral.

Volpe describió el desarrollo secuencial del cerebro humano [15]. Eventos tempranos incluyen inducción ventral y dorsal, mientras que los posteriores eventos ocurren desde el segundo mes de gestación hasta el período postnatal, incluyendo proliferación celular, migración, organización y mielinización.

Nuevas clasificaciones basadas en información obtenida por RMN y estudios genéticos han sido recientemente publicadas [17,18]. El sistema de clasificación propuesto por Barkovich y colaboradores [17] está basado en el marco de trabajo de Volpe [15]pero expande las sub-clasificaciones. En la otra mano, Sarnat [18] propone una nueva clasificación etiológica basada fundamentalmente en los diferentes patrones de expresión genética de las malformaciones sin considerar el patrón temporal de desarrollo.

La clasificación más útil para el neurosonografista es la propuesta por Barkovich y colaboradores [17]. La descripción de hallazgos ultrasonográficos anormales en un feto en particular, permite la categorización en una de las siguientes entidades: 1. Anomalías de la proliferación celular (i.e : microcefalia, megaloencefalia y hemimegaloencefalia); 2. Anormalidades de la migración celular (i.e: lisencefalia, complejo de empedrado y heterotopia); ó 3. Organización cortical anormal (i.e: polimicrogiria, esquizencefalia y displasia cortical).

Desórdenes de proliferación celular.

Microcefalia

La Microcefalia es definida postnatalmente como un cerebro de bajo peso y una pequeña circunferencia cefálica (HC) más de dos desviaciones estándar (SD), por abajo del valor principal o debajo de la percentil 3. Tal amplitud en la definición obviamente incluye individuos normales. A menor circunferencia cefálica, mayores las posibilidades de retardo mental asociado. Prenatalmente no existe consenso a pesar de la exacta definición de HC anormalmente pequeña. Algunos autores proponen un punto de corte de– 2 SD[17]. Usando la definición de – 3SD, Chevernak y colaboradores mostraron que la medición de la HC fue sensitiva para el diagnostico de microcefalia sin falsos negativos, - 4SD fue prueba específica sin falsos positivos [19].

La incidencia de microcefalia al nacimiento está estimada entre 1:6250 y 1:8500 nacimientos. La incidencia es mucho mayor, 1.6 por 1000 después del 1er año de vida[19] debido a la microcefalia progresía por insultos perinatales o procesos neurodegenerativos metabólicos o genéticos. La microcefalia congénita puede ser un hallazgo aislado, en este caso se conoce como microcefalia primaria verdadera y estar asociada con un amplio rango de patologías del SNC o no relacionadas con SNC [20].

El diagnóstico prenatal de microcefalia, particularmente en los casos de microcefalia primaria , es usualmente difícil antes del 3er trimestre. Reece y Goldstein en un estudio de 9600 embarazos de bajo riesgo en los que el cerebro fue estudiado para anomalías congénitas falló en el diagnóstico de 5 casos de microcefalia [21]. Los autores no establecieron la edad gestacional en que se realizaron los exámenes.

Bromeley y Benacerraf [22] encontraron 6 de 7 fetos con diagnóstico postnatal de microcefalia con HC normal medida antes de las 22 semanas de embarazo y que fueron diagnosticadas solo después de las 27 semanas.

En algunos casos la presencia de microcefalia puede ser sospechada basada en hallazgos sonográficos adicionales como: pequeño lóbulo frontal [23], frente abombada[24], espacio subaracnoideo aumentado[24, 25] y/o Doppler anormal de las arterias cerebrales anterior y media [24].Hollander y colaboradores, reportaron en 30 fetos con diagnóstico prenatal de microcefalia [26]. La indicación de referencia fue: tamaño de la cabeza reducido o sospecha de R.C.I.U ( 16 fetos ), anomalías intracraneanas ( 15 fetos ), y anomalías extra craneanas ( 3 fetos ). La edad gestacional promedio al tiempo de la referencia fue de 27 semanas y 28 al tiempo del diagnóstico. Hubo anomalías asociadas en el 83% de los pacientes: holoprocencefalia (16.7%), anomalías cromosómicas (23.3%), síndromes genéticos (20%) y anomalías múltiples ( 23%). En solo 5 pacientes se consideró “microcefalia aislada” pero un análisis cuidadoso de estos pacientes, mostró que 3 de ellos tenían otras anomalías menores, una probablemente fue probablemente asociada a síndrome de transfusión gemelo-gemelo con Ventrículomegalia y uno fue diagnosticado en una familia con historia previa de microcefalia. Los autores no describen el número de fetos con microcefalia diagnosticada después del parto en su centro.

Dahlgren y Wilson revisaron todos los casos de microcefalia diagnosticados durante 10 años en el Hospital de la Mujer de Columbia Británica [27]. Ellos encontraron 45 casos; en 21, el diagnóstico fue hecho prenatalmente y confirmado postnatalmente. En 15 pacientes, fue posible el estudio del 2º. Trimestre y 12 de estos pacientes tuvieron un exámen normal entre las 15 y las 20 semanas de gestación. En 9 pacientes (43%) la cusa etiológica de la microcefalia es desconocida: posible infección viral basada en signos placentarios de inflamación vellositaria o corioamnioitis (4), malformaciones múltiples (1), constitucional (1), y etiología no específica identificada (3).

El dilema de consejería para los fetos con una pequeña HC sigue siendo difícil. Retardo mental puede ser predicho con seguridad en casos con hallazgos US asociados, cariotipo anormal o pruebas in útero positivas para infección. N fetos con una pequeña HC aislada, deberá hacerse un esfuerzo para determinar in útero la normalidad de las circunvoluciones ya sea por US o por RMN. Niños con una microcefalia severa probablemente tienen un patrón de giros simple que en los casos más severos parece lisencefalia. No parece ser que este patrón s desarrolle tarde en el embarazo o aún después del parto.

Para ilustrar este dilema, presentamos curvas de desarrollo de la HC (Figure 1) de 2 fetos con sospecha de tener microcefalia vera durante el embarazo. Ambos fueron considerados morfológicamente normales por exámenes de US y RMN. En estos casos la historia familiar fue la piedra angular de la consejería. La madre del paciente A tiene una HC pequeña (51 cm) e inteligencia normal. El paciente B tiene un pariente con microcefalia severa y retardo mental y los padres son primos segundos. Mientras el paciente A es neurológicamente normal a los 18 meses de edad, el paciente Bsufre de microcefalia y retardo mental profundo. Estos ejemplos ilustran que la evaluación de la familia es crucial antes de intentar consejería.

Figura 1.

 

Curvas de crecimiento de HC en 2 fetos con sospecha de microcefalia Vera.

El paciente A es neurológicamente normal a los 18 meses de edad. El paciente B sufre de retraso mental severo a los 10 meses de edad.

En fetos con malformaciones severas asociadas, el diagnóstico es hecho en base a la presencia de estas anomalías (Figura 2).

Figura 2.

 

Microcefalia severa asociada a atrofia cerebral a las 24 semanas. El parénquima cerebral es atrófico y ecogénico (flecha) con ventrículomegalia (v) y alargamiento del espacio subaracnoideo.

La microcefalia primaria es heterogénea genéticamente, con múltiples loci mapeados actualmente[28]. Los avances en la identificación de estos genes asociados con el desarrollo mental permitirá en el futuro el diagnóstico molecular prenatal en las familias de riesgo. El riesgo de recurrencia en padres de un hijo con microcefalia es del 25% [28]. El propósito de la investigación prenatal de fetos con microcefalia se presenta en la figura 3.

Figura 3.

 

Macrocefalia.

La macrocefalia se define con una HC. arriba de la percentil 98 o más de 2 D.E arriba del valor principal. En ausencia de hidrocefalia o aumento del espacio subaracnoideo es sinónimo de megaloencefalia. En un estudio en niños Suecos se encontró en 0.5% de la población y fue asociada con un inteligencia baja.[29]. Otros investigadores encontraron en la vasta mayoría de los niños con megaloencefalia, una inteligencia normal [30].

La forma más común de megaleoncefaliaes autosómica dominante y usualmente no asociada con retardo mental. La megaloencefalia puede estar asociada con muchos síndromes [20-31].

El diagnóstico de macrocefalia ha sido ocasionalmente reportado [16, 32, 33]. El diagnóstico diferencial en estos casos es difícil. La demostración de un espacio subaracnoideo aumentado, particularmente en la región frontal, en fetos con macrocefalia es usualmente asociada con un buen pronóstico cuando la HC es normal o un espacio subaracnoideo poco aumentado, puede implicar atrofia cerebral [25].

Una parte esencial de la evaluaciónes la medición de la HC de los padres. Cuando uno de ellos tiene una circunferencia cefálica aumentada, no se afirma inmediatamente que el feto tiene una macrocefalia familiar benigna, dado que muchos síndromes que pueden combinar macrocefalia y retardo mental, pueden ser heredados en forma autosómica dominante mientras que el padre afectado puede presentar solo macrocefalia. Estos síndromes incluyen Neurofibromatosis tipo I (NF1)[34]. Síndrome de Soto [33,35], Síndrome de Weaver [35], síndrome de Cole-Huhges [36] el síndrome hereditario macroceflia-hamartomas por mutaciones de PTEN [37]. Así pues, deberá obtenerse una cuidadosa historia de los padres afectados buscando problemas neurológicos, desarrollo limítrofe, anormalidades de la piel, desórdenes endócrinos y propensión a la formación de tumores. El padre con macrocefalia deberá ser examinadocon atención especial en su piel (lipomas, máculas, puntos de café, neurofibromas) y características dismórficas. Si hay hallazgos específicos, ahora es posible el diagnóstico molecular para NF1, síndrome de Soto y síndromes de macrocefalia – hamartomas. Una circunferencia cefálica aumentada en el feto es aún más alarmante cuando los padres tiene una circunferencia cefálica normal. Cuando se asocia con sobrecrecimiento tanto el síndrome de Soto como el de Weaver deberán ser considerados por lo esporádico de los casos. Cuando se observa en fetos con fémur corto, displasias esqueléticas tales como acondroplasiae hipocondroplasia son posibles [16].

La carta de flujo para la investigación de fetos con megaloencefalia se presenta en la Figura 4.

 

Proliferación anormal con tipos celulares anormales.

De acuerdo a la clasificación de Barkovich y cols. [17] esta categoría incluye: células anormales neoplásicas y no neoplásicas. La categoría de las no neoplásicas incluye 3 diferentes entidades: hamartomas corticales de laesclerosis tuberosa, displasia cortical con células globo y hemimegaloencefalia. La categoría neoplásica también incluye 3 diferentes entidades: tumores epiteliales disembrioplásticos, ganglioma y gangliocitoma.

Esclerosis Tuberosa.

La Esclerosis Tuberosa es trasmitida de forma autosómica dominante con expresión variable y heterogenicidad genética, y ocurre como resultado de una mutación de novo en aprox. 60% de los pacientes. Pueden involucrarse múltiples órganos incluyendo al SNC, piel, riñones, corazón y ojos. Convulsiones es el síntoma presente más frecuentemente y usualmente se acompaña de retraso mental. Laneuroimágen es la mejor herramienta diagnóstica y es anormal en el 90% de los casos. La TAC muestra nódulos calcificados subependimales y áreas corticales y subcorticales con atenuación decreciente (correspondientes a las tuberosidades). La RMN no muestra de una mejor manera las lesiones calcificadas, pero demuestra mejor las tuberosidades. Las tuberosidades están compuestas de copos de células heterotópicas y son indicativas de desórdenes de la migración asociados con una diferenciación celular anormal [38].

El diagnóstico prenatal de tuberosidades corticales debe ser considerado en familias afectadas y en fetos con seguimiento ultrasonográfico de rabdomioma cardiaco y que tienen riesgo para tener esclerosis tuberosa [39,40]. Sonigo y cols. Estudiaron 8 fetos con múltiples tumores nódulos subependimales híper intensos en las imágenesen T1 en 5 pacientes mientras que en uno, solo fueron demostrados después del nacimiento[39]. Sgro y cols, reportó el diagnóstico ultrasonográfico prenatal de esclerosis múltiple a las 30 semanas de gestación con confirmación postnatalcon US, TAC y RMN [40].

En familias afectadas y en fetos con tumores cardiacos la visualización de nódulos cerebrales deberá intentarse con RMN. Decualquier manera la no visualización de nódulos no ofrece total seguridad de que el recién nacido no sufrirá de esclerosis tuberosa.

Displasia cortical con células globos.

El diagnóstico de displasia cortical con células globo ( DCCG) se basa en la presencia de displasia cortical focal con células globo sin manifestaciones concurrentes de Esclerosis Tuberosa. No está claro sin la DCCG y la esclerosis tuberosa representan diferentes entidades o son expresiones clínicas y radiológicas diferentes de la misma enfermedad [41]. Muchos pacientes presentan convulsiones refractarias a tratamiento médico [41].

El diagnóstico prenatal de displasia cortical con células globo no ha sido reportado pero deberá considerarse en casos con sospecha de anormalidades corticales focales demostradas por US o RMN.

Hemimegaloencefalia

La hemimegaloencefalia (HME) es una malformación congénita rara caracterizada por agrandamiento d un hemisferio cerebral. Se puede presentar como hallazgo aislado o en unión con desórdenes neurocutáneos [17]. HME se considera un trastorno primario en el linaje celular, diferenciación y proliferación, interactuando con una alteración en la expresión genética dela simetría corporal [41].

Todos los pacientes tiene convulsiones usualmente intratables y retraso mental [42]. HME tiene hallazgos imagenológicos característicos que incluyen: asimetría de los hemisferios con un lado patológicamente aumentado, un patrón anormal de las circunvoluciones, ventrículomegalia y una substancia blanca engrosada [43]. Patología del SNC. asociada ( agenesia del cuerpo calloso, Malformación de Dandy – Walker y cerebelo anormal ) pueden estar presentes.

El diagnóstico prenatal de HME se ha reportado por lo menos en 4 ocasiones [16, 44-46], a las 32 [44], 20[45] y 22 semanas[46]. El diagnóstico se sospechó por la dilatación ventricular unilateral y un cambio en la hoz del cerebro. Nosotros reportamos recientemente un feto con HME [16]. El diagnóstico de referencia a las 25 semanas fue ventrículomegalia asimétrica, pero durante el exámen neurosonográfico transvaginal se observaron surcos y giros anormales y una ecogenicidad periventricular anormal en lado afectado. Una RMN estableció el diagnóstico de HME a las 29 semanas y la confirmación final se tuvo con el exámen de patología después de la terminación del embarazo.

Desórdenes de la proliferación de células neoplásicas.

Esta entidad es extremadamente rara. Chung y cols. Reportaron el diagnóstico prenatal en una gran masa intracraneana que demostró ser un gangliocitoma [47). Aún con el uso de la neurosonografía o la RMN, el diagnóstico diferencial de tumores fetales intracraneanos permanece difícil y, en muchos casos, el diagnóstico se hará postnatalmente.

Conclusión

Los obstetras frecuentemente encuentran el dilema diagnósticoen forma de un crecimiento anormal de la cabeza fetal. Aunque el resultado en el desarrollo en la mayoría de los casos es bueno, deberá hacerse un máximo esfuerzo para reducir las posibilidades de una falla diagnóstica de uno de los múltiples síndromes que se pueden presentar con micro o macrocefalia fetal.

Referencias